文拉法辛和氟西汀对绝经后抑郁症患者躯体疼痛症状8周疗效对照研究

　 摘要目的

　探讨文拉法辛与氟西汀治疗绝经后抑郁症患者躯体疼痛症状的有效性及安全性。

　方法

　本研究为随机对照研究。采用随机数字表法将纳入的184?例绝经后抑郁症患者分为文拉法辛组（90?例）和氟西汀组（94?例），172?例进入全分析数据集，184?例进入安全性数据集。分别在基线、治疗1、2、4、6、8周末，采用视觉模拟量表（Visual Analogue Scale, VAS）、临床总体印象-严重度量表（Clinical Global Impression-Severity, CGI-S）、HAMD24量表评定疗效。采用混合效应模型重复测量、配对t检验及独立样本t检验比较2组治疗效果差异。

　结果

　（1）VAS得分组间主效应有统计学意义，文拉法辛组较氟西汀组降低明显（F=6.89，P=0.001）。（2）2组在治疗1、2、4 、6、8周末，HAMD24焦虑/躯体化、CGI-S评分均较治疗前下降（均P<0.05）。文拉法辛组在治疗1、2、4、6、8周末HAMD24焦虑/躯体化评分均低于氟西汀组（t=-2.66、-2.21、-3.52、-4.10、-3.14，均P<0.05)，文拉法辛组在治疗4、6、8周末CGI-S评分均低于氟西汀组（t=-2.73、-2.08、-2.17，均P<0.05)。（3）2组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=0.61，P=0.434）。

　结论

　与氟西汀相比，文拉法辛更有利于改善绝经后抑郁症患者躯体疼痛症状。

　绝经后抑郁症是一种严重的精神疾病，发病率为5.1%~39.8%［1,?2］。绝经后女性伴有明显的躯体疼痛症状，如背痛、骨胳痛、头痛，且常伴有骨关节退行性变，如骨质疏松等，加重了局部或全身的疼痛［3,?4］。抑郁症共患慢性疼痛是常见的健康问题，疼痛会诱发抑郁症状的发生，抑郁症状会导致疼痛时间延长和程度加深，从而使疼痛和抑郁症状之间产生恶性循环，严重影响患者的身心健康，给患者、家庭和社会带来了沉重的负担［5,?6］，因此对绝经后抑郁症患者疼痛症状的探索及防治显得至关重要。目前国内尚少见抗抑郁药对这一群体的疗效及不良反应的研究，氟西汀是SSRI类抗抑郁药，主要药理作用是选择性抑制5-HT重吸收，是抗抑郁药中疗效较为肯定的药物，文拉法辛是SNRI类抗抑郁药，主要药理作用是抑制5-HT和NE的重吸收，帮助缓解抑郁和焦虑，近年来在临床上广泛应用。我们采用随机对照研究对比分析文拉法辛胶囊与氟西汀片剂对绝经后抑郁症患者躯体疼痛症状的疗效及安全性。

　对象和方法

　一、对象研究对象为2013?年3?月至2017?年3?月就诊于首都医科大学附属北京安定医院和首都医科大学附属北京朝阳医院门诊的绝经后抑郁症患者。入选标准：（1）年龄≥50?岁；自然绝经时间≥1?年；（2）符合DSM-Ⅳ重性抑郁发作（单次发作或复发）的诊断标准；（3）HAMD24评分≥20?分，抑郁情绪得分≥2?分；（4）自愿参加本研究，由患者或法定监护人签署知情同意书。排除标准:（1）符合DSM-Ⅳ轴Ⅰ标准的其他重性精神疾病诊断；（2）对文拉法辛或氟西汀过敏者；（3）器质性精神疾病，包括精神发育迟滞；（4）严重心、肝及肾脏功能障碍等疾病；（5）3?个月内接受过电休克或无抽搐电休克治疗；（6）明显的自杀风险和（或）研究者认为患者有严重的自杀风险。

　本研究获得首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会审核批准，伦理审批号：（2011）临审第（21）号。所有受试者均签署知情同意书。

　二、方法1.研究用药：文拉法辛胶囊：包括75 mg/片，150 mg/片 2?种规格；氟西汀片剂：20 mg/片。治疗前，2组患者均接受为期1周的药物清洗，经筛选合格的受试者将以1∶1的比例按照随机数据表法分到文拉法辛组或氟西汀组，分别接受8周的治疗。文拉法辛组起始剂量为75 mg/d，2周后根据病情可增加至150 mg/d，根据病情变化可进一步增至225 mg/d。氟西汀组起始剂量为20 mg/d，2周后可增加至40 mg/d，根据病情变化，剂量可进一步增至60 mg/d。可短期合并苯二氮?类药物治疗失眠（连续用药<2周）。

　2.疗效评定量表及实施流程：视觉模拟量表（Visual Analogue Scale, VAS）：为自评量表，在一条长10 cm 的线段上，左端标注为0，表示无痛，右端标注为100，表示最剧烈的疼痛，中间部分代表不同程度的疼痛，被测者根据其感受程度选取代表其疼痛程度的数值即为VAS值。HAMD24为他评量表，HAMD大部分项目采用0~4?分的5级评分法：0~4?分分别代表无、轻度、中度、重度、很重；少数项目采用0~2?分的3级评分法：0~2?分分别代表无、轻~中度、重度。焦虑/躯体化因子由精神性焦虑、躯体性焦虑、胃肠道症状、疑病和自知力等5项组成，总分<8?分为正常，8~19?分为可能有抑郁症，20~35?分为肯定有抑郁症，>35?分为严重抑郁症。临床总体印象-严重度量表（Clinical Global Impression-Severity, CGI-S）为他评量表，用以评估患者抑郁症状和总体疾病的严重程度，采用0~7?分的8级记分法，0?分为未评，1?分为无病，2?分为边缘性精神病，3?分为轻度精神病，4?分为中度精神病，5?分为偏重精神病，6?分为重度精神病，7?分为极重精神病。

　采用VAS、HAMD24、CGI-S于基线和治疗第1、 2、4、6、8 周末分别对 2 组患者进行疼痛症状及疾病严重程度评估。由2?名经过一致性培训的精神科医师负责完成，每位患者的评估均由同一位评估医师完成。评估完成后，由研究者调整治疗方案。

　筛选期为受试者进入开放治疗期前的7 d内。在此期间，进行精神科和躯体病史采集，采用MINI作为诊断工具，进行体格检查、临床实验室检查和评估HAMD24，符合入组和排除标准的患者将被纳入研究。每次访视包括监测心率、血压及不良事件，在筛查访视及第8周末进行实验室检查，包括血常规、尿常规、肝肾功能、心电图。

　3. 统计学处理：应用 SPSS 22.0软件进行数据分析。主要疗效分析中VAS评分采用混合效应模型重复测量方法（mixed-effect model repeated measure，MMRM），患者为随机效应因子，治疗组为固定变量，时间为重复测量，基线为协变量，未估算缺失值。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。非正态分布的计量资料（如发病次数）采用中位数（四分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类资料比较采用χ2检验。双侧假设检验，检验水准α=0.05。疗效分析则采用全分析数据集（full analysis set，FAS）进行，所有随机的患者将被纳入安全性数据集（safety set，SS）。

　结果

　一、入组情况及一般资料和临床特征比较共入组184?例受试者（北京安定医院107?例，北京朝阳医院77?例），治疗过程中由于依从性差、不良事件、撤回知情同意以及失访等原因共脱落45?例，2组脱落患者一般情况比较差异无统计学意义（均P>0.05），见表1。184?例进入SS集，其中6?例违背试验方案、2?例未接受药物治疗、4?例随机化后无测量数据，最终172?例进入FAS集（文拉法辛组82?例，氟西汀组90?例），2组一般资料比较差异无统计学意义（均P>0.05），见表2。

　二、2组VAS评分比较MMRM分析显示，VAS评分组间差异有统计学意义，文拉法辛组评分较氟西汀组降低明显（F=6.89，P=0.001）；组内比较差异有统计学意义（F=24.69，P<0.05），时间和分组未见明显交互作用（F=0.36，P=0.837）。

　2组VAS评分在治疗后1、2、4、6、8周末均较治疗前降低，治疗后的1、2、4、6和8周末，文拉法辛组VAS评分均低于氟西汀组，差异具有统计学意义（均P<0.05），见表3。

　三、2组焦虑/躯体化评分和CGI-S评分比较2组焦虑/躯体化评分和CGI-S评分在治疗后1、2、4、6、8周末均较治疗前降低，治疗后的1、2、4、6、8周末，文拉法辛组焦虑/躯体化评分均低于氟西汀组，治疗后的第 4、6、8周末，文拉法辛组的CGI-S评分均低于氟西汀组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表4。

　四、安全性分析文拉法辛组90?例受试者中有24?例（26.7%）发生不良反应，氟西汀组94?例受试者中有30?例（31.9%）发生不良事件（χ2=0.61，P=0.434）。文拉法辛组和氟西汀组分别有3?例（3.3%）和8?例（8.5%）因不良反应脱落（χ2=2.19，P=0.139）。文拉法辛组最常见的不良反应为恶心（15.6%）、嗜睡（6.7%）、头晕（5.6%），氟西汀组最常见的不良反应为恶心（11.7%）、口干（7.4%）、头晕（6.4%）、头疼（5.3%），见表5。2组患者在治疗前后无血常规、生化、心电图的异常变化，无血压值升高现象。

　讨论

　本研究采用随机对照的方法比较了文拉法辛和氟西汀对绝经后抑郁症患者躯体疼痛症状的疗效及安全性，结果显示2组VAS评分均较治疗前下降，文拉法辛组降低更明显，提示文拉法辛改善绝经后抑郁症患者的疼痛症状优于氟西汀，与既往研究结果相似。有研究对文拉法辛与SSRIs治疗抑郁症伴疼痛症状进行比较，结果发现文拉法辛及SSRIs对抑郁症状治疗效果相似，文拉法辛改善疼痛症状优于SSRIs［7］。1项多中心研究结果显示，可变剂量的文拉法辛不仅改善抑郁症患者的抑郁症状，而且减轻头痛、背痛、胸痛、肌肉压痛和疲劳或能量损失等躯体症状的严重程度［8］。

　SNRIs能提高5-HT和NE在大脑和脊髓中的浓度，减少疼痛信号在脊髓内上传，从而产生镇痛效果［9］。Meta分析显示，抗抑郁药在特定脑区通过抑制突触前5-HT、NE再摄取、突触后受体阻断等作用增强5-HT和NE的活动水平，从而阻碍疼痛信号的传递，该研究也印证了上述观点［10］。由此可见，文拉法辛作为一种新型抗抑郁药，对5-HT和NE的再摄取有较强的抑制作用，提高了5-HT和NE的突触间浓度，镇痛效果优于5-HT再摄取抑制剂。

　文拉法辛组躯体/焦虑化评分显著低于氟西汀组，提示文拉法辛对于绝经后抑郁症患者躯体/焦虑症状的改善优于氟西汀。有研究对5项双盲随机研究的结果进行汇总分析，结果显示对伴有焦虑症状的抑郁症患者，文拉法辛优于氟西汀［11］。1项关于文拉法辛与氟西汀治疗抑郁症伴躯体症状的对照研究显示，文拉法辛组躯体/焦虑化因子评分显著低于氟西汀组，提示双受体作用的抗抑郁剂在治疗抑郁症躯体焦虑症状方面具有优势［12］。

　研究中2?种药物的不良反应率相对较低，多见为恶心、困倦、口干等，多出现在治疗第1周且症状轻微，随着治疗的继续逐渐减轻。恶心均是2组最常见的不良反应，与既往研究结果一致［13,?14］。2组因不良反应脱落的患者分别为3?例和8?例，且发生率未见明显差异，提示2?种药物在治疗中显示出较好的安全性和依从性。

　综上所述，文拉法辛对绝经后抑郁症疼痛症状、焦虑/躯体化症状的缓解优于氟西汀,2?种药物均安全有效。但目前该研究仍存在一定的局限：（1）样本量较少，观察时间较短，仅能够观察到药物对于急性期的疗效，仍有待进一步扩大样本量、延长随访时间，来验证和扩展该项研究的结论。（2）本研究脱落率偏高，统计分析采用了混合效应模型重复测量方法，尽管该方法对丢失数据更加敏感，更好地控制Ⅰ类及Ⅱ类的错误，但仍可能对结果存在一定的影响。（3）绝经后为女性的特殊阶段，激素水平存在明显不稳定，未来可通过激素测量，进一步明确激素与药物治疗的相关性。