益生菌联合美沙拉嗪对溃疡性结肠炎患者,血清炎症因子及免疫功能的影响

王云滨 陈霞

[摘要] 目的 探討益生菌联合美沙拉嗪对溃疡性结肠炎（UC）患者血清炎症因子及免疫功能的影响。

方法 选取2018年7月～2019年2月内科就诊治疗的活动期UC患者70例，随机分为联合组和单用组各35例。两组患者予美沙拉嗪肠溶片1.0 g/次，4次/d，口服。联合组患者加双歧杆菌三联活菌胶囊630 mg/次，3次/d，口服。两组患者均连用8周。观察两组治疗前与治疗8周后血清炎症因子指标[超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子（TNF-α）和降钙素原（PCT）]及免疫功能指标[T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+和CD4+/CD8+）]水平的变化。

结果 治疗8周后，两组血清hs-CRP、TNF-α和PCT指标较前显著降低（P<0.05或P<0.01），且联合组下降幅度较单用组更显著（P<0.05）;两组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+数值较前明显上升（P<0.05或P<0.01），且联合组上升幅度较单用组更显著（P<0.05）。

结论 益生菌联合美沙拉嗪治疗UC患者不仅能下调血清hs-CRP、TNF-α及PCT水平，减轻肠黏膜炎症反应;而且能纠正T淋巴细胞亚群失调，增加细胞免疫功能。

[关键词] 溃疡性结肠炎;益生菌;美沙拉嗪;炎症因子;免疫功能

[中图分类号] R574.62          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）09-0040-04

[Abstract] Objective To investigate the effects of probiotics combined with mesalazine on serum inflammatory factors and immune function in patients with ulcerative colitis（UC）. Methods Seventy patients with active UC who underwent medical treatment from July 2018 to February 2019 were selected and randomly divided into a combined group and a single-use group. Two groups of patients were given mesalazine enteric-coated tablets 1.0 g/time， 4 times/d， orally. Patients in the combined group were additionally given bifidobacterium triple live capsules 630 mg/time， 3 times/d， orally. Both groups of patients were treated for 8 weeks. Changes in levels of of serum inflammatory factor markers [hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP）， tumor necrosis factor（TNF-α） and procalcitonin（PCT）] and immune function indicators[T-lymph cell subsets （CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+）] were observed before and after 8 weeks of treatment. Results After 8 weeks of treatment， the serum hs-CRP， TNF-α and PCT indexes of the two groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05 or P<0.01）， and the decrease of the combined group was more significant than that of the single-use group（P<0.05）. The values of CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ were significantly higher in both groups than those before treatment （P<0.05 or P<0.01）， and the increase of the combined group was more significant than that of the single-use group（P<0.05）. Conclusion Probiotics combined with mesalazine in patients with UC can not only down-regulate serum hs-CRP， TNF-α and PCT levels， but also reduce intestinal mucosal inflammation; and can correct T lymphocyte subsets imbalance and increase cellular immune function.

[Key words] Ulcerative colitis; Probiotics; Mesalazine; Inflammatory factor; Immune function

溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）是临床常见的肠黏膜非特异性慢性炎症性疾病，好发于结肠和直肠，病情难愈、易复发，处理较棘手[1，2]。UC的发病机制尚未完全阐明，近年来炎症因子水平及免疫功能异常在其发病中的作用越来越受重视[3，4]。美沙拉嗪是治疗UC常用的氨基水杨酸制剂，但单一用药效果不理想，近年来较多研究发现益生菌辅助美沙拉嗪治疗UC具有良好的协同作用，但其对炎症因子及免疫功能的影响国内外鲜有报道[5，6]。本研究观察了益生菌联合美沙拉嗪对UC患者血清炎症因子及免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月～2019年2月我院内科就诊治疗的活动期UC患者70例。纳入标准[7]：（1）符合2012年制定的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》中的诊断及分期标准[8]，且经临床、肠镜和病理学检查确诊;（2）病情轻、中型。排除标准[9]：（1）重度、难治性UC或UC发生肠出血、穿孔及中毒性肠麻痹等严重并发症者;（2）以往有胃肠道手术史及放射性肠炎、阿米巴痢疾、肠易激综合征、菌痢、肠癌和肠结核等肠道疾病;（3）治疗前8周服用过止泻药、水杨酸制剂、抗生素、免疫抑制剂及益生菌者。随机数字表将其分为联合组和单用组（每组35例）。两组性别、年龄、病程和病情程度等均衡可比（P>0.05）。见表1。

1.2 治疗方法

两组患者予美沙拉嗪肠溶片（德国Losan Pharma GmbH，规格：0.5 mg×40片，国药准字H20150124）1.0 g/次，4次/d，口服。联合组患者加双歧杆菌三联活菌胶囊（上海信谊药厂有限公司，规格：210 mg×24片，国药准字S10950032）630 mg/次，3次/d，口服。两组均连用8周。观察两组患者治疗前后血清炎症因子[超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子（TNF-α）及降钙素原（PCT）]及免疫功能指标[T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+和CD4+/CD8+）]水平的变化。

1.3 观察指标

1.3.1 血清炎症因子检测  采集患者空腹静脉血标本约4～6 mL，低温离心10 min抽提血清，置于-70℃低温冻存。血清hs-CRP采用免疫散射比浊法测定，血清TNF-α及PCT水平采用ELISA法测定。

1.3.2 T淋巴细胞亚群检测  采集患者空腹外周静脉血约4～6 mL，保存于真空抗凝管送检。采用流式细胞仪测定血清T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+和CD4+/CD8+）数值。

1.4 统计学方法

采用SPSS20.0统计学软件，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清炎症因子水平对比

治疗前两组血清hs-CRP、TNF-α及PCT指标比较相接近（P>0.05）。治疗8周后，两组血清hs-CRP、TNF-α及PCT指标较前显著下降（P<0.05或P<0.01），且联合组下降幅度较单用组更显著（P<0.05）。见表2。

2.2 两组血清T淋巴细胞亚群数值比较

治疗前两组血清CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比较相接近（P>0.05）。治疗8周后，两组血清CD3+、CD4+和CD4+/CD8+数值较前明显上升（P<0.05或P<0.01），且联合组上升幅度较单用组更显著（P<0.05或P<0.01）。见表3。

3 讨论

UC的病因发病机制目前尚存在争议，大多数学者认为其主要与基因易感性、精神因素、遗传及环境因素、肠道微生态平衡紊乱、炎症因子网络功能紊乱、免疫功能异常和肠黏膜通透性改变等因素密切相关[10-14]。如何有效治愈UC、消除肠黏膜炎症、提高患者免疫功能是近几年UC研究和治疗的难点和热点。炎症和机体的免疫状态在UC的发生过程中起到了重要的作用，机体炎症因子与抗炎症因子之间处于动态平衡状态，同时机体T淋巴细胞免疫也处于动态平衡状态，一旦炎症因子与T淋巴细胞之间平衡发生失调，溃疡结肠炎患者的hs-CRP、PCT、IL-6、IL-8和TNF-α等炎症因子大量分泌释放，使得Th1/Th2平衡和CD4+/CD8+比值发生失调，则对肠黏膜产生损伤性破坏作用。因此，如何调节炎症因子和T淋巴细胞免疫在UC治疗中显得尤为重要[15，16]。

磺胺类药物、甾体激素和免疫抑制剂等是常用的UC治疗药物，但其不良反应发生率较多，且随着使用时间的延长，药物抵抗性或激素依赖性的发生率也不断上升，目前临床上使用较少。美沙拉嗪是临床常用的新一代氨基水杨酸制剂，5-氨基水杨酸为其主要成分，药物到达结肠主要是抑制结肠黏膜前列腺素和白三烯等炎性递质的合成和释放，控制细胞内氧自由基形成，从而抑制肠黏膜的炎症反应，具有良好的抗炎效果，缓解患者病情[17，18]。据研究显示美沙拉嗪治疗UC的临床有效率可达到70%以上，其在治疗UC方面的效果已得到临床认可，但其临床缓解率仅40%～55%，对部分病情顽固或难治性的患者治疗效果较差，且停药后复发率仍较高，尤其是对重度、长期顽固性或难治性UC患者的效果较差，极易出现病情复发情况[19，20]。

近年来研究发现UC的发病与肠道内微生物菌群失调有关，改善肠道菌群失衡状况是UC治疗的新途径。双歧杆菌三联活菌胶囊是口服后通过肠道脂壁磷酸粘附于肠壁上可直接并促进肠道有益菌群的增殖、发育，阻碍并抑制有害菌、腐败菌的粘附、定植及生长，阻止細菌发生移位，逐渐使得肠道菌群的结构恢复正常，纠正肠道微生态平衡紊乱，有效清除肠道中致病菌，减少致病菌生理代谢过程产生的毒素，减轻毒素对肠道黏膜的影响;还能产生酪酸、醋酸促使肠道上皮组织细胞的修复和再生，减轻肠黏膜的氧化应激性损伤，保护肠黏膜形成强有力的化学屏障;还能合成机体所需维生素与消化酶，从而促进肠道黏膜的营养代谢;还可调节促炎症因子和抗炎症因子的比例平衡失调，控制并减轻肠黏膜局部炎症，减少炎症因子引起肠黏膜的受损，并可增强肠黏膜局部防御功能，有效强化人体免疫机制[21-23]。本研究示治疗8周后，联合组血清hs-CRP、TNF-α及PCT指标下降幅度较单用组更显著，且血清CD3+、CD4+和CD4+/CD8+数值上升幅度亦较单用组更明显。表明益生菌联合美沙拉嗪治疗UC患者不仅可下调血清hs-CRP、TNF-α及PCT水平，而且可纠正T淋巴细胞亚群失调。我们推测益生菌联合美沙拉嗪治疗UC患者可通过抑制hs-CRP、TNF-α及PCT的分泌，降低血清hs-CRP、TNF-α及PCT水平，有利于控制炎症反应强度，减轻肠黏膜炎症;而且能更明显升高血清CD3+、CD4+和CD4+/CD8+数值，纠正T淋巴细胞亚群失调，从而提高细胞免疫功能[24-26]。

总之，益生菌联合美沙拉嗪治疗UC患者不仅能下调血清hs-CRP、TNF-α及PCT水平，减轻肠黏膜炎症;而且能纠正T淋巴细胞亚群失调，增加细胞免疫功能密切相关。

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（收稿日期：2019-05-08）