3例全身型幼年特发性关节炎患儿感染水痘临床特征并文献复习

刘平 刘翠华 吴丽娟 田明 厉洪江

【摘 要】目的：了解全身型幼年特发性关节炎（So-JIA）患儿感染水痘-带状疱疹病毒（VZV）特征和转归，探讨糖皮质激素、甲氨蝶呤等抗风湿病药对水痘治疗的影响。方法：回顾性分析2014年8月至2017年8月在郑州儿童医院就诊的3例So-JIA感染VZV患儿的临床资料并文献复习。结果：3例患儿平均年龄为4.33岁，平均于So-JIA病程的10.6个月感染VZV。3例患儿均表现为典型斑疹、丘疹、疱疹和结痂样改变，其中2例伴有发热。3例患儿感染VZV后1～2周内血清白细胞介素（IL）-2表达水平下降，而IL-10水平明显升高，随着病毒被清除，IL-2/IL-10比值升高。而IL-6、铁蛋白、红细胞沉降率（ESR）、白细胞计数（WBC）及C-反应蛋白（CRP）等炎性指标持续下降或正常。感染VZV时，2例患儿口服激素和甲氨蝶呤治疗，1例仅口服甲氨蝶呤治疗。3例患儿均给予停用激素，静脉滴注阿昔洛韦抗病毒治疗，平均6.3 d痊愈。结论：So-JIA患儿合并VZV感染，及时给予治疗，多预后良好，且可使难治性So-JIA病情短暂缓解。

【关键词】 全身型幼年特发性关节炎;水痘-带状疱疹病毒;糖皮质激素;免疫抑制剂;文献复习

水痘是由水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV）引起的以同时出现斑疹、丘疹、疱疹和结痂为特点的急性传染病，冬春季多见，具有高度传染性，儿童普遍易感。大多数水痘患儿病情经过良好，且可获得持久免疫力;但少数患儿由于原有基础疾病或使用激素等免疫抑制剂等造成免疫功能低下，尤其是细胞免疫功能低下者，水痘将可能是致命的疾病，其并发症的发生率明显升高[1-3]。

全身型幼年特发性关节炎（systemic onset juvenile idiopathic arthritis，So-JIA）是目前认为具有一定遗传背景的疾病，在受到各种微生物抗原等刺激下，激活体内的吞噬细胞和内皮系统，产生大量无法控制的炎性细胞因子而导致的自身炎症性疾病。So-JIA需长期使用激素、免疫抑制剂及生物制剂等治疗，使感染水痘的风险剧增。目前，国外报道儿童自身炎症性疾病合并水痘感染多预后良好，但约有18%（4/22）的患儿可出现蜂窝织炎、脓毒血症、脑炎、坏死性筋膜炎等严重并发症[4]。也有报道水痘致1例难治性So-JIA病情短暂缓解[5]。本组患儿为So-JIA不同疾病状态下感染水痘，其临床特征及预后少有报道。

1 临床资料

1.1 一般资料 本组3例So-JIA患儿男2例，女1例;平均年龄4.33岁。So-JIA诊断按照2001年加拿大埃得蒙顿标准[6]。3例患儿均未接种水痘疫苗，均有水痘患者接触史。病例1于So-JIA病程的13.1个月感染水痘，治疗予口服布洛芬每次5 mL，每8小时1次（约合20 mg·kg-1·d-1）;醋酸泼尼松每日10 mg（约合0.67 mg·kg-1·d-1）;甲氨蝶呤每周1次，每次7.5 mg（约合12 mg·m-2）。病例2于So-JIA病程的14.3个月感染水痘，治疗仅口服甲氨蝶呤每周1次，每次5 mg（约合6.8 mg·m-2）。病例3于So-JIA病程的4.5个月感染水痘，治疗口服萘普生每次0.1 g，每12小时1次（约合10 mg·kg-1·d-1），醋酸泼尼松每日5 mg（约合0.25 mg·kg-1·d-1）;甲氨蝶呤每周1次，每次7.5 mg（约合9.2 mg·m-2）。其中病例1自诊断为So-JIA至感染水痘的13.1个月期间内3次因反复发热、关节肿痛及炎性指标升高入院调整治疗方案，曾给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击和丙种球蛋白治疗。3例患儿临床资料见表1。

1.2 实验室检查 3例患儿行水痘抗体检测均为阳性，肝肾功能及凝血功能未见明显异常。同时动态检测其白细胞（WBC）、中性粒细胞百分比（N%）、C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、铁蛋白、白细胞介素（IL）-2、IL-6、IL-10等指标，发现3例患儿感染水痘后1～2周IL-2表达水平下降，后渐上升。而IL-10则呈相反趋势，病初较高，后逐渐降至正常。其中病例1为病情活动期感染水痘，致使其活动性炎性指标缓解2个月余，而病例2和病例3均为病情稳定期感染水痘，其中病例3仅在感染水痘后2周ESR升高至18 mm·h-1，且很快降至正常，其余活动性炎性指标在感染水痘前后变化不大。具体实验室指标见表2、表3、表4。

1.3 治疗与转归 3例患儿均给予阿昔洛韦30 mg·kg-1·d-1，分2次静脉滴注，病例1和病例3停服醋酸泼尼松，仍继续口服布洛芬、萘普生和甲氨蝶呤等药，病程5～7 d均痊愈。

2 讨 论

水痘是儿童时期常见的呼吸道传染性疾病，主要表现为发热，同时出现斑疹、丘疹、疱疹和结痂等皮肤改变，严重者可致白血病、恶性肿瘤、先天性或获得性免疫缺陷等患儿死亡[1-3]。而So-JIA是一种异质性极强的自身炎症性疾病[7]，各种微生物感染常是其触发因素。目前研究发现，甲型流感、风疹、乙肝病毒、细小病毒B19等病毒能誘发幼年特发性关节炎（JIA）[8-11]。其中BERKUN等[12]已证实细小病毒B19感染与So-JIA的发生及活动性有关。且患儿需长期服用激素、免疫抑制剂及生物制剂等治疗，因而成为水痘及其重症感染的高危人群。

本研究回顾性分析2014年8月至2017年8月在郑州儿童医院就诊的3例So-JIA合并VZV感染的临床资料，发现3例患儿均未接种水痘疫苗，均有水痘接触史。给予抗病毒药物治疗后5～7 d临床治愈，未出现并发症，也未诱发其病情活动。其中病例1为难治性So-JIA，在感染水痘前So-JIA病程已13个月余，期间多次因感染及病情活动在郑州儿童医院住院治疗，反复调整治疗方案，感染水痘时处于病情活动期，给予静脉滴注阿昔洛韦后治愈，且在感染水痘前后除停用激素外，布洛芬和甲氨蝶呤的剂量未作调整，而其关节疼痛，及WBC、ESR、铁蛋白、IL-6等炎性指标持续缓解2个月余。推测病情短暂缓解可能与水痘感染有关，与AIHARA等[5]报道一致。

[9] BARASH J，GOLDZWEIG O.Possible role of streptococcal infection in flares of juvenile idiopathic arthritis[J].Arthritis Rheum，2007，57（5）：877-880.

[10] KASAP?OPUR O，CULLU F，KAMBURO?LU-GOKSEL A，et al.Hepatitis B vaccination in children with juvenile idiopathic arthritis[J].Ann Rheum Dis，2004，63（9）：1128-1130.

[11] GONZALEZ B，LARRA?AGA C，LE?N O，et al.Parvovirus B19 may have a role in the pathogenesis of juvenile idiopathic arthritis[J].J Rheumatol，2007，34（6）：1336-1340.

[12] BERKUN Y，PADEH S.Environmental factors and the geoepidemiology of juvenile idiopathic arthritis[J].Autoimmun Rev，2010，9（5）：A319-A324.

[13] DE VRIES JE.Immunosuppressive and anti-inflammatory properties of interleukin 10[J].Ann Med，1995，27（5）：537-541.

[14] HENKEL T，MACHLEIDT T，ALKALAY I，et al.Rapid proteolysis of I kappa B-alpha is necessary for activation of transcription factor NF-kappa B[J].Nature，1993，365（6442）：182-185.

[15] 江文，劉冬先，邹耘，等.带状疱疹患者外周血IL-2与IL-10水平及临床意义[J].中国皮肤性病学杂志，2004，18（3）：142-143.

[16] MISRA RS，RUSSELL JQ，KOENIG A，et al.Caspase-8 and c-FLIPL associate in lipid rafts with NF-kappaB a daptors during T cell activation[J].J Biol Chem，2007，282（27）：19365-19374.

[17] ASANUMA H，SHARP M，MAECKER HT，et al.Frequencies of memory T cells specific for varicella-zoster virus，herpes simplex virus，and cytomegalovirus by intracellular detection of cytokine expression[J].J Infect Dis，2000，181（3）：859-866.

[18] WIEGERING V，SCHICK J，BEER M，et al.Varicella-zoster virus infections in immunocompromised patients-a single centre 6-years analysis[J].BMC Pediatr，2011（11）：31.

[19] BRACAGLIA C，BUONUOMO PS，TOZZI AE，et al.Safety and efficacy of etanercept in a cohort of patients with juvenile idiopathic arthritis under 4 years of age[J].J Rheumatol，2012，39（6）：1287-1290.

收稿日期：2019-05-28;修回日期：2019-09-18